Telomeren en telomerase, wat is het?

telomere-telomerase-wikipedia Een telomeer is een stukje DNA, niet coderend, aan het einde van elk chromosoom.
Telomeren beschermen de uiteinden van chromosomen, door onder andere te voorkomen dat de twee chromosomen samensmelten, waardoor een degeneratie van de cel tot “kanker” zou kunnen plaatsvinden.

Telomeren worden korter met de jaren, ze worden steeds korter bij elke celdeling. Dit leidt uiteindelijk tot de dood van de cel; ze kunnen zich niet meer splitsen om te reproduceren.
Daarom worden telomeren de “biologische klok” genoemd, die het einde van de levensduur van het organisme bepaalt.

Ontsteking en stress versnellen de telomeerverkorting en doen ons derhalve sneller verouderen. Dit hoeft niet noodzakelijkerwijze zichtbaar te zijn aan het uiterlijk, maar deze factoren kunnen de levensduur van een persoon aanzienlijk verkorten.

Studies hebben aangetoond dat korte telomeren geassocieerd worden met een hoger risico op leeftijdsgebonden ziekten en een kortere levensverwachting.

Geschiedenis van telomeren (bron Wikipedia):

In 1971, komt de Russische bioloog Alexei Olovnikov voor het eerst met de hypothese dat de maximale levensduur van cellen (Hayflick limiet) wordt geassocieerd met progressief verlies van telomerische sequenties.
In feite eroderen telomeren tijdens elke celdeling, totdat ze een kritische omvang bereiken die de veroudering in de cel inzet.

Telomeren fungeren als een biologische klok die het leven van de cellen regelen. Deze theorie staat bekend als de telomeer theorie van veroudering.

Er is ook een enzym dat het proces van synthese van nieuwe telomerische DNA sequenties kan omkeren: het is telomerase.
De identificatie van telomerase werd in 1985 gemaakt door Elizabeth Blackburn en Carol Greider. Dit werk werd bekroond met de Nobelprijs voor de Fysiologie en Geneeskunde in 2009.

Structuur en functie van telomeren:

Bij de meeste prokaryoten, zijn chromosomen rond en hebben dus geen uiteinden die aan voortijdige replicatie beëindiging lijden. Een kleine groep bacteriële chromosomen (zoals in Streptomyces en Borrelia) is lineair en bezit telomeren, die sterk verschillen van die van de eukaryote chromosomen in structuur en functies. De bekende structuren van bacteriële telomeren neemt de vorm van eiwitten aan, gebonden aan de uiteinden van lineaire chromosomen of haarspeld lussen van enkelstrengige DNA aan de uiteinden van de lineaire chromosomen.

Bij het repliceren van de DNA, kunnen de eukaryote DNA replicatie enzymen (de DNA polymerase eiwitcomplex) de sequenties die aan de uiteinden van de chromosomen (de chromatide vezels) niet repliceren. Daarom kunnen deze sequenties en de informatie die zij dragen verloren gaan. Dit is de reden waarom telomeren zo belangrijk zijn voor een succesvolle celdeling: Ze “kappen” de eind-sequenties en gaan zelf teloor tijdens de DNA-replicatie. Maar de cel heeft een enzym, telomerase, dat de taak heeft herhalende nucleotide sequenties aan de uiteinden van de DNA toe te voegen. Telomerase “hervult” dus de telomeren “sluitstuk” van het DNA. In de meeste meercellige eukaryotische organismen is telomerase alleen actief in kiemcellen, stamcellen en bepaalde witte bloedcellen.

Telomeerlengte varieert tussen soorten van ongeveer 300 basenparen in gist, tot vele kilobasen in mensen, en is meestal samengesteld uit series van guanine-rijke zes tot acht basenparen lange herhalingen. Eukaryotische telomeren eindigen normaliter met 3 enkelstrengige-DNA overhang, wat essentieel is voor telomeren onderhoud en afkapping. Meerdere eiwitten die enkel-en dubbelstrengige DNA telomeren binden zijn geïdentificeerd. Deze functioneren in telomeren onderhoud en het afkappen ervan. Telomeren vormen grote lus structuren, telomeer lussen, of T-lussen genoemd. Hier, krult het enkelstrengige DNA in een lange cirkel er omheen, gestabiliseerd door telomeer-bindende eiwitten. Aan het einde van de T-lus, wordt het enkelstrengige DNA telomeer tegen een gebied van dubbelstrengige DNA gehouden door de telomeer streng, daarbij de dubbele-helix DNA verstorend en basenparend aan een van de twee strengen. Deze triple-gestrengde structuur wordt een verplaatsingslus of D-loop genoemd.

Telomeerverkorting kan bij de mens replicatieve veroudering veroorzaken, die de celdeling blokkeert. Dit mechanisme lijkt genomische instabiliteit en de ontwikkeling van kanker in verouderde menselijke cellen te voorkomen door het aantal celdelingen te limiteren. Echter, verkorte telomeren tasten het immuunsysteem aan, waardoor ook de ontvankelijkheid voor kanker toeneemt.

Telomeren en veroudering:

Telomeren zijn heel belangrijk voor cellen en het verouderingsproces door het aanpassen van de cellulaire respons op stress en het stimuleren van de groei op basis van eerdere cel splitsingen en DNA-schade. Op zijn minst een paar honderd nucleotiden van telomeren herhalingen moeten elk chromosoom einde “afkappen” om de activatie van DNA-herstel paden te voorkomen. Reparatie van te korte of “niet-afgekapte” telomeren door telomerase of een recombinatie is beperkt in de meeste somatische cellen. Apoptose of cellulaire veroudering wordt geactiveerd wanneer er te veel “niet-afgekapte” telomeren zich ophopen. De kans op het laatste neem toe naarmate de gemiddelde telomeerlengte afneemt. De gemiddelde telomeerlengte wordt ingesteld en bewaard in cellen van de kiemlijn die typisch hoge niveaus van telomerase vertonen. In somatische cellen, is de lengte van telomeren zeer heterogeen, maar neemt met de leeftijd af en vormt een barrière voor tumorgroei, maar draagt ook bij aan het verlies van cellen tijdens de veroudering. Verlies van (stam) cellen door uitputting van telomeren veroorzaakt een sterke selectie op abnormale en kwaadaardige cellen, een proces wat vergemakkelijkt wordt door genoom instabiliteit en aneuploïdie, veroorzaakt door disfunctionele telomeren. De cruciale rol van telomeren in celvernieuwing en veroudering wordt benadrukt door patiënten die over 50% van de normale telomerase niveaus beschikken als gevolg van een mutatie in een van de telomerase genen.

Wanneer de telomeer te kort wordt, vervult het geen beschermende functie meer. De cel zal dit interpreteren als een verbastering van het DNA, de veroudering inzetten en stoppen met de groei. Dergelijke verkorte telomeren kunnen leiden tot samensmelting van de twee chromosomen. Aangezien zulke wijzigingen niet te repareren zijn in de gewone somatische cellen, kunnen ze leiden tot apoptose.

Veel ouderdomsziekten (waaronder progeria, worden gekenmerkt door veroudering op een zeer jonge leeftijd) worden veroorzaakt door overmatige telomeerverkorting. Organen verslechteren zelfs meer dan hun samenstellende cellen die sterven of verouderen.

Een significante verkorting van telomeren is een risicofactor voor hart-en vaatziekten bij mannen van middelbare leeftijd.

Telomerase :telomerase-wikipedia

Telomerase is een enzym dat bij de DNA replicatie in eukaryoten, de lengte van het chromosoom in stand kan houden door toevoeging van een specifieke structuur aan elk uiteinde: de telomeer (Grieks TELOS: doel of einde). Hoewel opgebouwd uit deoxyribonucleotiden net als de rest van het chromosoom, wordt het telomeer anders gesynthetiseerd dan de standaard replicatiemethode van het DNA.

De telomerase zijn ribonucleoproteïne (RNA en assemblage van eiwitten) die de toevoeging van een herhaalde sequentie, specifiek voor de uiteinden van chromosomen, katalyseren. De nucleotidesequentie rijk aan T en G is (TTAGGG)n bij vertebraten (en dus mensen), met een herhaalnummer n, in de orde van een paar honderd tot een paar duizend. De telomerase RNA component dient als een model voor DNA synthese.

Het enzym werd ontdekt door Elizabeth Blackburn en Carol Greider in 1985, ze kregen hiervoor de Nobelprijs voor Fysiologie en Geneeskunde in 2009.

De eiwitsamenstelling van de menselijke telomerase werd in 2007 door Dr Scott Cohen en zijn team geïdentificeerd bij Children’s Medical Research Institute in Australië. Het is samengesteld uit twee subeenheden:

– Subeenheideiwit of tert (telomerase reverse transcriptase). Het coderende gebied van het gen TERT is 3396bp, en resulteert in een eiwit van 1131 aminozuren. Het is een enzym met reverse transcriptase, een DNA-afhankelijke RNA polymerase die de synthese van telomerische sequentie waarborgt door de andere subeenheid RNA als model te gebruiken.

– Subeenheid RNA of TERC (telomerase-RNA-component). Het is een gestructureerde RNA met 451 nucleotiden en verschillende regio’s in de haarspeld structuur en een pseudoknot. Een van de lussen van de pseudoknot bevat de sequentie die dient als een template voor de synthese van telomerische herhaling.

Zonder de werking van telomerase die de verloren deeltjes bij elke celdeling terugzet, zouden na veertig divisies, chromosomen de informatie van de laatste cel genen verliezen en niet-levensvatbare worden en sterven (apoptose).

Telomerase wordt uitsluitend uitgedrukt in weinig of geen somatische cellen, terwijl het erg actief is in kiemcellen. Dit gebrek aan activiteit in somatische cellen veroorzaakt veroudering.

Telomerase is ook zeer actief tijdens de embryonale en foetale ontwikkeling. De synthese ervan is afhankelijk van de TERT-gen.
telomerase-fonctioning-wikipedia
Een sleutel tot het eeuwige leven:

We weten dat telomeren verantwoordelijk zijn voor de levensduur van een cel. Wanneer een cel zich splitst, worden de telomeren korter, na 50 splitsingen, is de telomeer verdwenen en het DNA van de cel wordt op deze manier versleten. De cel verzwakt, wordt defect of sterft.

Dit verklaart veel ouderdomsziekten. We weten echter dat telomerase, de telomeren in zijn geheel weer kan opbouwen bij elke celdeling. Het zou het menselijke lichaam in staat stellen eeuwig jong te leven. Maar, als telomerase eeuwige leven kan geven, kan het ook de dood veroorzaken. We hebben inderdaad kankercellen gevonden met hoge telomerase niveaus. Dit resultaat kan worden herhaald zonder dat dit tot dood leidt. We zijn er echter van overtuigd dat telomerase in actie op telomeren functioneert. Een experiment om een jonge kreeft en een volwassen kreeft te maken, toonde aan dat de lengte van hun telomeren identiek waren, en dat volwassen kreeften alle functionaliteiten van de jonge kreeft hadden zonder leeftijdsproblemen. Het lichaam van de kreeft heeft een grote hoeveelheid telomerase in het lichaam.

Hayflick limiet:immortalite-grand-palais-epitalon-telomere-telomerase

In 1961 ontdekte de bioloog Leonard Hayflick dat bepaalde gespecialiseerde cellen, zich ongeveer 50 keer achter elkaar lijken te splitsen.

De Hayflick limiet (of het Hayflick fenomeen) is het aantal keren dat een normale menselijke cel populatie zich splitst totdat de celdeling stopt. Empirisch bewijs toont aan dat de telomeren die verbonden zijn met de DNA van elke cel, bij elke nieuwe celdeling iets korter worden, totdat ze onder een kritische lengte komen.

De Hayflick limiet werd ontdekt door Leonard Hayflick in 1961, aan het Wistar Institute in Philadelphia. Hayflick toonde aan dat een populatie van normale menselijke foetale cellen in een celkweek zich tussen de 40 en 60 keer splitst. De cellen zullen dan vervolgens een verouderingsfase intreden, wat de bewering van Nobelprijswinnaar Alexis Carrel dat normale cellen onsterfelijk zijn, weerlegt. Elke celdeling verkort elke DNA telomeer van de cellen ietsjes. Telomeerverkorting bij mensen maakt uiteindelijk celdeling onmogelijk, veroudering van de celpopulatie blijkt te correleren met de algemene fysische veroudering van het menselijk lichaam. Natuurlijke onderhoud van de lengte van de telomerische regio lijkt genomische instabiliteit te voorkomen en helpt de ontwikkeling van cel mutaties die tot kanker kunnen leiden, te beteugelen.